PNRR Missione: M6/componente: C2 Investimento

Nanotechnology for image-guided surgery: clinical validation of a novel fluorescent compound (nanoLDHICG@hydrogel) to visualize prostate cancer during robot-assisted radical prostatectomy.

ACRONIMO: PNRR-POC-2023-12378233

Negli ultimi anni, la diagnosi del carcinoma prostatico (PCa) si basa in larga misura sul dosaggio del PSA e sulla risonanza magnetica multiparametrica (MRI), che consente di evidenziare i focolai di PCa clinicamente significativo. Queste aree sospette vengono sottoposte a biopsia mirata, generalmente combinando i dati della risonanza magnetica con l’ecografia transrettale in tempo reale della prostata (biopsia fusion).

La prostatectomia radicale robotica rappresenta lo standard di cura per il PCa confinato all’organo. Il suo obiettivo è rimuovere completamente il tumore,  preservando al contempo le strutture anatomiche deputate alla continenza e alla potenza, situate in stretta prossimità della prostata. Per raggiungere questo obiettivo, la conoscenza della localizzazione topografica del PCa da parte del chirurgo urologo è un elemento cruciale, poiché contribuisce a modulare la dissezione chirurgica.

Attualmente, tale conoscenza deriva dalle informazioni fornite dalla risonanza magnetica, mediante una rielaborazione cognitiva delle diverse immagini, al fine di  creare una riproduzione mentale dell’anatomia prostatica del paziente. Questo processo è tuttavia largamente soggettivo, dipendendo dall’esperienza e dalle capacità dell’esaminatore, e non può essere condiviso con tutto il team chirurgico.

Sono stati compiuti notevoli sforzi per risolvere questo problema attraverso progetti di ricerca sull’utilizzo della realtà aumentata e della sua sovrapposizione  intraoperatoria. Tuttavia, tali approcci restano dispendiosi in termini di tempo e costi, e presentano limiti di accuratezza, soprattutto a causa della scarsa corrispondenza tra l’immagine digitale rigida e l’anatomia reale, mobile e deformabile.

L’Indocianina Verde (IC-Green, Akorn, Lake Forest, IL; ICG) è un colorante fluorescente già approvato e utilizzato nella chirurgia urologica. I sistemi robotici da Vinci sono dotati di una videocamera a fluorescenza gestita dalla consolle del chirurgo. L’ICG è liquida e idrosolubile, pertanto viene generalmente infusa nel  sangue o nei vasi linfatici per perfondere l’anatomia bersaglio (parenchima, linfonodi). Tuttavia, tale via non è adeguata per localizzare il PCa, poiché la vascolarizzazione del tumore non è selettiva (il colorante si diffonderebbe all’intera ghiandola). 

L’UO1 ha brevettato un nuovo composto nanotecnologico (nanoLDH-ICG@hydrogel), che combina l’ICG con nanoparticelle. Questo composto presenta la  proprietà fisica di essere liquido a basse temperature e di diventare semisolido alla temperatura corporea. Pertanto, può essere facilmente iniettato nei tessuti quando è in forma liquida e rimanere nel sito di iniezione una volta raggiunta la temperatura corporea.

Le nostre precedenti ricerche, condotte su modelli animali in vivo e su tessuti umani ex vivo, hanno dimostrato che il composto delinea con precisione l’area di  iniezione, senza dispersione nei tessuti circostanti, e persiste per un intervallo di tempo adeguato nel sito; inoltre, non sono stati osservati effetti tossici né alterazioni istologiche.

Nel presente progetto, il composto verrà utilizzato per marcare i siti di PCa significativo indicati da MRI e biopsia fusion: al momento dell’intervento, con il  paziente in anestesia, verrà eseguita un’iniezione transperineale; successivamente, durante la chirurgia, tali siti saranno identificati attivando la videocamera nella modalità a luce verde.

L’ipotesi del progetto è che l’iniezione diretta nella prostata del composto nanoLDH-ICG@hydrogel possa fornire uno strumento rapido, immediato ed  economico per la navigazione intraoperatoria in tempo reale durante la prostatectomia robotica.

L’obiettivo primario è confermare che l’idrogel iniettato prima della prostatectomia radicale possa essere riconosciuto mediante luce fluorescente durante  l’intervento; l’obiettivo secondario è valutare se tale iniezione possa migliorare gli esiti della prostatectomia (tasso di procedure nerve-sparing, margini chirurgici positivi, potenza e continenza).

DATA INIZIO: 31/08/2024 
DURATA: 24 MESI
CAPOFILA DEL PROGETTO: AOUI Verona
PARTNER DEL PROGETTO: (UO2) Ospedale vito fazzi Lecce
BUDGET COMPLESSIVO 1.000.000 Totale
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. Alessandro Antonelli
SITO WEB: https://www.pnrr.salute.gov.it/it/bando/2deg-avviso-pubblico-la-presentazione-e-selezione-di-progetti-di-ricerca-da-finanziare/

The impact of a novel therapeutic approach for inherited erythroid disorders based on the precise editing of the TFR2 gene

ACRONIMO:PNRR-POC-2023-12378393

La drepanocitosi (Sickle Cell Disease, SCD) e la ß-talassemia sono i disordini monogenici dei globuli rossi più comuni a livello mondiale.
Entrambe sono dovute a mutazioni del gene della ß-globina che, nella ß-talassemia, comportano una produzione ridotta o assente di emoglobina adulta (Hb), mentre nella SCD portano alla formazione dell’emoglobina patologica HbS. Entrambi i disordini eritrocitari sono caratterizzati da anemia emolitica cronica, eritropoiesi inefficace e sovraccarico secondario di ferro.

La gestione clinica di queste patologie è ancora subottimale e, sebbene gli approcci terapeutici più recenti siano promettenti, non possono essere applicati a tutti i pazienti e spesso non riescono a correggere pienamente il fenotipo patologico. Pertanto, l’identificazione di nuove opzioni terapeutiche rappresenta ancora un’esigenza clinica concreta.

Il recettore della transferrina 2 (TFR2) è un sensore del ferro che media il cross-talk tra ferro ed eritropoiesi. Negli epatociti, TFR2 attiva la trascrizione dell’epcidina, il regolatore principale dell’omeostasi del ferro; nelle cellule eritroidi, invece, agisce come partner del recettore dell’eritropoietina esercitando un ruolo di freno sull’eritropoiesi.
Gli obiettivi generali del progetto sono:
Stabilire l’editing del gene TFR2 come nuova opportunità terapeutica per le emoglobinopatie.
Definire il ruolo di TFR2 nella nicchia del midollo osseo.
Gli obiettivi specifici del progetto sono:

AIM 1. Testare l’approccio di gene editing di Tfr2 su modelli murini di ß-talassemia dipendente e non dipendente da trasfusione, nonché di SCD. Poiché le
strategie combinate che colpiscono diversi aspetti fisiopatologici della malattia sono più efficaci rispetto ai singoli trattamenti, il nostro approccio verrà testato
anche in combinazione con altre opzioni terapeutiche disponibili.

AIM 2. Indagare il ruolo della carenza di Tfr2 sul microambiente del midollo osseo. Studi precedenti, condotti dal nostro gruppo e da altri, hanno dimostrato che
il microambiente midollare è gravemente compromesso nelle emoglobinopatie, condizione che influisce profondamente sull’eritropoiesi patologica aggravando
il fenotipo ematologico. In questa fase, valuteremo se il nostro approccio di gene editing nelle cellule staminali ematopoietiche possa migliorare la funzionalità
della nicchia midollare (cellule staminali ematopoietiche e cellule stromali mesenchimali) e se il targeting di TFR2 in queste cellule possa rappresentare
un’opportunità per favorire il successo della strategia di editing genico.

AIM 3. Validare l’editing del gene TFR2 in modelli cellulari umani di eritropoiesi. In primo luogo, verificheremo se polimorfismi e/o mutazioni del TFR2 correlano
con la gravità della malattia nella nostra ampia coorte di pazienti. Successivamente, modificheremo geneticamente le cellule CD34+ dei pazienti e valuteremo sia
il fenotipo staminale sia la capacità di differenziazione eritroide ex vivo e in vivo in topi immunodeficienti.

Nel complesso, il presente progetto mira a progettare e validare un sistema di gene editing per l’inattivazione del gene TFR2 nelle cellule ematopoietiche, da
testare come nuova opportunità terapeutica per le emoglobinopatie, in linea con le finalità previste dal tema PNRR “Proof of Concept”

DATA INIZIO: 31/08/2024
DURATA: 24 MESI
CAPOFILA DEL PROGETTO: AOUI Verona
PARTNER DEL PROGETTO:
UO2 IRCCS Ospedale San Raffaele
UO3 Azienda Ospedaliera Universitaria dell'Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli
UO4 Azienda Ospedaliera Brotzu
UO5 CEINGE
BUDGET COMPLESSIVO 996.420,00 Totale
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof.ssa Lucia De Franceschi
SITO WEB: https://www.pnrr.salute.gov.it/it/bando/2deg-avviso-pubblico-la-presentazione-e-selezione-di-progetti-di-ricerca-da-finanziare/

 

TITOLO: Integrated BCR signaling and genomics/transcriptomics to identify patients with MCL failing BTK-inhibitors

ACRONIMO:PNRR-TR1-2023-12378287

Il linfoma a cellule del mantello (Mantle Cell Lymphoma, MCL) è un tumore ematologico raro, con un tasso di incidenza di circa 0,8 casi ogni
100.000 persone. Il decorso clinico può essere estremamente aggressivo e, sebbene siano state sviluppate strategie terapeutiche capaci di bloccare il segnale del
recettore delle cellule B (BCR) – come gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi) – che hanno contribuito a migliorare gli esiti clinici, i risultati terapeutici
restano insoddisfacenti in una quota di pazienti ad alto rischio (HR), caratterizzati da parametri biologici e clinici sfavorevoli ben definiti. Pertanto, lo sviluppo di
un nuovo modello prognostico/predittivo per stratificare i pazienti HR a rischio di fallimento terapeutico rappresenta un’esigenza tuttora non soddisfatta nel
MCL. Dati recenti del nostro gruppo di ricerca hanno evidenziato un’associazione significativa tra il grado di attivazione del segnale BCR nelle cellule di MCL e
l’andamento clinico dei pazienti, inclusa la resistenza ai BTKi. Questi risultati hanno ampliato la comprensione dell’eterogeneità dei segnali molecolari alla base
della resistenza ai BTKi e forniscono il razionale per indagare il panorama mutazionale e trascrittomico all’interno di gruppi di campioni caratterizzati da profili di
segnalazione distinti.
L’ipotesi centrale è che i pazienti con MCL ad alto rischio rappresentino un’entità biologicamente eterogenea, ulteriormente suddivisibile in sottogruppi con
differenze biologiche e di segnalazione, che potrebbero spiegare la variabilità dei loro esiti clinici.
Per verificare questa ipotesi e raggiungere gli obiettivi della proposta, ci proponiamo di perseguire i seguenti obiettivi specifici:
Identificare predittori funzionali basati sui segnali intracellulari in cellule primarie di MCL in condizioni non modulate, stimolate da BCR e modulate dal
microambiente. Analizzare il contributo del microambiente alla proliferazione delle cellule di MCL mediante modelli cellulari tridimensionali (3D).
Caratterizzare i profili genomici e trascrittomici all’interno dei gruppi di campioni di MCL definiti sulla base dei segnali intracellulari.
Definire profili combinati di trascrittoma e proteoma, a livello di singola cellula, associati alla risposta ai BTKi.
Integrare i dati di segnalazione funzionale e molecolare per generare modelli computazionali predittivi.
Indagare le vie di segnalazione intracellulari che regolano la risposta del MCL ai BTKi.
In una prima fase, verrà studiato il coinvolgimento delle vie di segnalazione attivate – in particolare quelle correlate al BCR e al microambiente tumorale (TME) –
e verranno stratificati i campioni HR di MCL in sottogruppi distinti, sulla base delle proprietà di segnalazione intracellulare. Successivamente, sarà indagato il
panorama genomico e trascrittomico sottostante alle alterazioni delle vie di segnalazione intracellulare nei diversi sottogruppi di MCL ad alto rischio.
Inoltre, verranno caratterizzati i profili di segnalazione specifici dei sottocloni preesistenti di cellule di MCL che evolvono e si adattano alla terapia con l’inibitore
di BTK, ibrutinib.
Questi dati multi-omici saranno poi integrati computazionalmente con i dati funzionali di segnalazione per generare nuovi modelli clinico-biologici predittivi.
Infine, verrà validato il ruolo funzionale delle vie di segnalazione identificate nei meccanismi di resistenza.
Le indagini proposte si basano su esperimenti condotti su cellule primarie derivate da pazienti HR con MCL, sia al momento della diagnosi sia al relapse, e su
modelli di coltura cellulare tridimensionali in vitro.
Il progetto proposto fornirà, per la prima volta, una mappa completa delle reti di segnalazione integrate con le firme molecolari nel MCL, consentendo la
creazione di una piattaforma prognostica e predittiva per guidare le scelte terapeutiche. Inoltre, getterà le basi per futuri studi volti a sviluppare strategie
terapeutiche mirate a nuove vie di segnalazione.

DATA INIZIO: 31/08/2024
DURATA: 24 MESI
CAPOFILA DEL PROGETTO: AOUI Verona
PARTNER DEL PROGETTO:
UO2 IRCCS-Istituto Tumori "Giovanni Paolo II"
BUDGET COMPLESSIVO 900.000,00 Totale
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. Carlo Visco
SITO WEB: https://www.pnrr.salute.gov.it/it/bando/2deg-avviso-pubblico-la-presentazione-e-selezione-di-progetti-di-ricerca-da-finanziare/

 

Deciphering the association between acute exposure to environmental air pollution and the risk of rheumatoid arthritis flares

ACRONIMO: PNRR-MCNT1-2023-12378269

Proponiamo di descrivere e definire l’associazione tra l’esposizione all’inquinamento atmosferico ambientale e il rischio di riattivazioni (flare) dell’artrite
reumatoide (AR). A questo scopo utilizzeremo un disegno case-crossover per analizzare gli effetti dell’esposizione agli inquinanti sui periodi di recidiva della
malattia. Le informazioni sull’esposizione verranno ottenute dallo stesso gruppo di pazienti in due periodi distinti (periodo di rischio vs periodo di controllo).
Inoltre, condurremo uno studio case-control classico per confrontare i tassi di riacutizzazione nei diversi poli dello studio (Verona e Foggia/Messina).
Arruoleremo, in modo sia prospettico sia retrospettivo, 3.000 pazienti affetti da AR. Saranno raccolti dati specifici di malattia, di laboratorio e demografici relativi
ai pazienti arruolati.
L’esposizione all’inquinamento atmosferico sarà valutata mediante un processo di interpolazione spazio-temporale delle concentrazioni giornaliere di particolato
(PM10), basato su un set di 410 stazioni di monitoraggio distribuite su tutto il territorio italiano, sviluppato da Fioravanti et al., e tramite campionamento diretto
nei siti di monitoraggio per altri inquinanti gassosi. Nell’ambito del progetto di ricerca verrà stipulato un subappalto con ISPRA.
Gli obiettivi secondari del progetto includeranno:
Lo studio dei biomarcatori correlati al metabolismo osseo, all’infiammazione e agli autoanticorpi in relazione all’esposizione agli inquinanti ambientali.
A tal fine verranno raccolti campioni sierici da 100 pazienti e saranno valutati:
Metabolismo osseo: Dickkopf-1 (Dkk1), Sclerostina, Telopetidi C-terminali del collagene di tipo I (CTX), Propeptide N-terminale intatto del pro-collagene di tipo 1
(P1NP), vitamina D e ormone paratiroideo (PTH).
Citochine infiammatorie: varie interleuchine (inclusi, ma non limitati a, TNFα, IL1, IL6, IL8, ecc.).
Autoanticorpi: variazione del titolo di anticorpi anti-peptide citrullinato (ACPA) e fattore reumatoide (RF).
Proteomica sierica: mediante piattaforma multiplex basata su aptameri SomaScan (SomaLogic Inc., Boulder, CO, USA), che utilizza aptameri e ibridazione per
quantificare proteine da piccole quantità di plasma umano. La piattaforma SomaScan è progettata per offrire un ampio range dinamico e include sia proteine
extracellulari che intracellulari (comprese le porzioni solubili delle proteine di membrana).

DATA INIZIO: 31/08/2024
DURATA: 24 MESI
CAPOFILA DEL PROGETTO: AOUI Verona
PARTNER DEL PROGETTO:
UO2 AOUI FOGGIA - Rheumatology Unit
UO3 AOUI MESSINA - Rheumatology Unit
BUDGET COMPLESSIVO 1.000.000,00 Totale
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. Maurizio Rossini
SITO WEB: https://www.pnrr.salute.gov.it/it/bando/2deg-avviso-pubblico-la-presentazione-e-selezione-di-progetti-di-ricerca-da-finanziare/

 

Anxiety and depressive disorders in people with functional movement disorders: frequency, associated factors and preventative effect of a brief, low-intensity, WHO psychological intervention

ACRONIMO: PNRR-MCNT2-2023-12377225

I disturbi motori funzionali (Functional Motor Disorders, FMDs) rappresentano una delle condizioni più comuni nella pratica neurologica. Si tratta di patologie
altamente invalidanti, spesso associate a disturbi d’ansia e depressivi.
Il presente progetto si propone di indagare la frequenza e i fattori di rischio legati ai livelli di ansia e depressione nelle persone affette da FMD attraverso:
una revisione sistematica degli studi epidemiologici;
l’analisi dei dati primari provenienti dal registro italiano dei FMD.
Inoltre, il progetto valuterà l’efficacia di un intervento psicologico breve, a bassa intensità e basato sul web, sviluppato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS), volto a prevenire lo sviluppo di disturbi d’ansia e depressivi nei pazienti con FMD.
A tale scopo verrà condotto uno studio randomizzato controllato parallelo a due bracci. Il progetto fornirà nuove evidenze sui fattori di rischio per lo sviluppo di
ansia, depressione e sintomi non motori nei soggetti con FMD e valuterà l’effetto preventivo di un intervento psicologico scalabile.

DATA INIZIO: 31/08/2024
DURATA: 24 MESI
CAPOFILA DEL PROGETTO: AOUI Verona
PARTNER DEL PROGETTO:
UO2 Az. Osp. - Univ. Polic G. Rodolico-San Marco
BUDGET COMPLESSIVO 441.810,00 Totale
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. Corrado Barbui
SITO WEB: https://www.pnrr.salute.gov.it/it/bando/2deg-avviso-pubblico-la-presentazione-e-selezione-di-progetti-di-ricerca-da-finanziare/

 

Anemia and clonal hematopoiesis in the elderly. Clinical implications.

 

ACRONIMO: PNRR-MCNT2-2023-12378345

L’anemia negli anziani (Anemia in the Elderly, AE) è una condizione comune, nota per essere associata a importanti esiti negativi, tra cui ospedalizzazione e
mortalità. Le conoscenze attuali sull’eziologia dell’AE sono insoddisfacenti, poiché si basano su biomarcatori tradizionali che presentano limiti intrinseci.
Determinare con precisione l’eziologia è fondamentale per il trattamento dell’AE, specialmente oggi, poiché sono sempre più disponibili farmaci innovativi con
azione anti-anemica.
L’obiettivo principale di questo progetto è migliorare la caratterizzazione dell’eziologia dell’AE in una nuova coorte di pazienti anziani, utilizzando biomarcatori
moderni come l’epcidina, pannelli di citochine pro-infiammatorie e studi genomici per individuare la presenza di ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato
(CHIP). Questo studio si propone di aprire la strada a nuove strategie terapeutiche per l’anemia dell’anziano.
Poiché il CHIP è a sua volta associato a esiti avversi negli anziani, in particolare alla mortalità correlata a malattie cardiovascolari (CVD), verrà utilizzata anche una
coorte storica di pazienti con CVD per valutare l’impatto prognostico del CHIP.

DATA INIZIO: 31/08/2024
DURATA: 24 MESI
CAPOFILA DEL PROGETTO: AOUI Verona
PARTNER DEL PROGETTO:
UO2 IRCCS IRST
UO3 Università degli studi di Cagliari
UO4 Policlinico Vittorio Emanuele - Catania
BUDGET COMPLESSIVO 1.000.000,00 Totale
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. Domenico Girelli
SITO WEB: https://www.pnrr.salute.gov.it/it/bando/2deg-avviso-pubblico-la-presentazione-e-selezione-di-progetti-di-ricerca-da-finanziare/